Tras cursar estudios universitarios comenzó a trabajar para la radio, hasta que fue contratado para actuar en el cine debido fundamentalmente a su aspecto físico.

 
   Durante la primera etapa de su carrera cinematográfica actúo para la Paramount y la Columbia, dando a todos sus personajes una gran credibilidad.

  Fue nominado al Oscar correspondiente al mejor actor en 1950 por el largometraje “El crepúsculo de los dioses”, de Billy Wilder, pero no obtuvo la preciada estatuilla, que fue a parar a las manos de José Ferrer por la película “Cyrano de Bergerac”.

  En 1951 volvió a ser nominado por su interpretación como el cínico prisionero de guerra protagonista de la película “Traidor al infierno” también de Billy Wilder, y esta vez sí obtuvo el ansiado Oscar. Al recogerlo tan solo pudo dar las gracias, ya que le avisaron de que la televisión iba a cortar la transmisión para emitir comerciales, y que, por lo tanto, su intervención debía ser muy breve.

  Aún fue William Holden nominado otra vez por la Academia, para el Oscar concerniente al mejor actor, a raíz de su excelente interpretación en el filme “Network, un mundo implacable”, de Sidney Lumet, en 1976. No logró, sin embargo, alcanzar este galardón.

  En 1960 le condedieron la Estrella en el Paseo de la fama.